低容量的粘度测定蛋白质配方确定辅料的影响

药物的疗效和患者体验注射生物疗法的发展过程中给予了很高的优先级。为了提高药物的活性和功效，生物治疗药物皮下或静脉内递送高浓度的，通常是> 100mg / mL的，因为在他们的血浆半衰期短的。

然而，由于在这些条件下观察到溶液粘度增加，注射低体积、高浓度的生物治疗制剂可能会很困难。因此，为了减少治疗的侵入性，需要低注射量。

自动粘度测量

小分子赋形剂如精氨酸，二甲基亚砜（DMSO）和疏水性倾向于抑制聚集网的形成，并且显示出降低高度浓缩的蛋白质溶液的粘度。监测发育早期阶段的制剂的能力对抗定义的粘度阈值或低粘度属性提供了一种有吸引力的选择，可选择生物治疗性候选物，具有更好的可注射性和系林性。此选择过程可能会导致时间和投资的显着节省。

Malvern Panalytical '粘度计200是一种能够在极低的体积样品上进行自动粘度测量的基准系统。在本文中，粘度器200用于评估赋形剂对蛋白质制剂粘度的影响。

图1。粘液器200系统。

方法

的30mM组氨酸，pH值5.3和30mM组氨酸，200mM的arginine.HCl，pH值5.3：首先，将400mg /是在两个不同的缓冲液中制备牛血清白蛋白（BSA）中的溶液的储备溶液。从这些解决方案，稀释液的一个范围中的各制剂的缓冲液中制备;使用E1％在对BSA 280纳米，每个新的制剂的浓度通过UV光谱测定。在此之后，没有进一步的处理是对样品进行。

然后，将等量的100µL转移到小瓶中，在20°C下放置到自动进样器传送带中。为了测量粘度，在1000毫巴将样品转移到一个未包覆的熔融石英微毛细管中，在214 nm检测两个检测窗口之间的样品前缘的增长。使用约30 mM组氨酸缓冲液清洗毛细管，然后在测量之间用2000mbar的纯水冲洗它。

这里，Δt表示样品所花费的时间和Δto表示在两个检测窗口之间通过的参考前沿，并且ηsp表示样品特异性粘度。L是总毛细管长度，和L.₁和L.₂进行测量，以在毛细管中的第一和第二探测窗口的长度。

Malvern Panalytical的粘液器200软件用于数据采集，数据处理以及自动进样器控件的所有方面。对于每个配方，通过利用等式中提供的关系来确定ηsp。粘度迹线的正面检查，如图2所示，用于获取ΔT和ΔT_O.对于样品和粘度参考（纯水，1.0021CP）。最后，剩下的参数 - L，L.₁和L.₂-从毛细管的尺寸可知。

结果与Discusiion

绝对粘度与牛血清白蛋白浓度的关系如图2所示。正如预期的那样，随着两种配方浓度的增加，绝对粘度也增加。图3中的绿色虚线表示可接受的候选产品的正常粘度筛选阈值。

图2。vissizer 200软件的屏幕截图显示了Windows 1和2的样品正面，以及对应的Δt值为两种不同的BSA配方。

图3。绝对粘度的曲线图作为BSA浓度的函数（毫克/毫升）：BSA制剂中的30mM组氨酸，pH值5.3（◊）和30mM组氨酸，200mM的精氨酸，pH值5.3（ο）。

当绝对粘度进行比较时，它并没有揭示在任一浓度的缓冲制剂之间的任何差异显著小于250毫克/毫升。但在具有超过250 mg / mL的浓度的制剂相比，含有精氨酸的那些时在30mM的组氨酸的BSA的制剂具有更高的粘度。

例如，包含精氨酸BSA制剂为约相比，在单独的组氨酸缓冲制剂BSA时为30mg / mL的更浓缩。精氨酸的降低粘度的能力是与单克隆抗体进行的研究线。该数据可被利用基于低粘度方面来选择配方的候选者。在上述示例中，四种制剂翻倒20cp时的粘度筛选阈值，其结果会从额外的开发被排除。

结论

在药物开发过程中，生物材料的使用增加了额外的难度。制药工业经常面临生产低粘度、高浓度生物治疗制剂的挑战。

粘度计200提供了一个合适的解决方案，因为它能够区分不同的蛋白质配方之间的粘度差异。该技术还可以作为根据确定的粘度阈值筛选合适配方的工具。这将大大有助于在开发的早期阶段排除潜在的有问题的候选分子，从而提供更短和更经济的途径，将生物治疗药物推向市场。

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