微观评价是重要的设计和评价医药产品的药物配方过程中的步骤。自原子力显微镜(AFM)能够直接调查表层结构nanometer-to-subangstrom分辨率在环境和液体环境中,它已经被应用到一个广泛的药物研究,和对其他常见分析技术提供了一个强大的补充。
本应用笔记描述使用AFM研究的药物晶体生长,粒子特性,和平板涂料生产的固体剂型。
AFM方法用于药物研究
AFM扫描是由一个尖端的柔性悬臂在样品表面,同时保持一个恒定的力。提示类型取决于应用程序的需求,但他们通常有一个半径为5到10纳米。在一个基本的AFM的设置中,压电管扫描器扫描提示在光栅模式样本。Tip-sample交互是通过反射回来的激光监测悬臂上split-photodiode探测器。
在过去的几十年里,各种各样的扫描模式开发了控制扫描样本。联系方式和TappingMode™是两个常用的AFM技术操作。
联系方式
在接触模式下AFM悬臂偏转恒定的反馈回路,垂直移动扫描仪(Z)在每个侧面(X, Y)数据点形成的地形图像。通过维护一个常数偏转扫描期间,保持一个恒定的垂直力之间的提示和示例。应用部队在成像通常介于0.1和100 nanonewtons。虽然接触模式已被证明有用的范围广泛的应用程序,它有时有困难相对柔软的样本。
TappingMode
TappingMode AFM包括振荡悬臂在其共振频率(通常约300赫兹)和扫描整个表面与一个常数,阻尼振幅。反馈回路保持一个常数均方根(RMS)垂直振幅通过移动扫描仪在扫描过程中,相应地保持一个恒定的作用力形成地形的形象。TappingMode的主要优势是,它通常与垂直力低于接触操作模式,它消除了横向剪切力,会损害一些样品。
成像柔软、脆弱、胶粘剂和P清晰的表面
因此,TappingMode已成为首选技术成像柔软,脆弱,胶粘剂,颗粒表面。虽然最初使用AFM产生高分辨率地形图像,许多相关的技术开发研究样品表面的物理和材料性质,导致扫描探针显微镜(SPM)的领域。例如,PhaseImaging™包含映射的相位滞后振荡悬臂TappingMode成像期间对驱动信号。这产生一个地形图像和基于粘弹性阶段地图可以区分区域,附着力,疏水性和其他属性。
晶体生长
治疗药物通常形成晶体药物输送形式。三维表面形貌和晶体结构对制造产生巨大影响,缓解交货,晶体药物的生物利用度、溶解率、和有效性形式。裁缝生长过程以适应所需的行为,生长参数如温度、pH值、浓度,添加剂水平需要优化。原位结晶进行了AFM的可视化优化生长条件生产所需的形态、以及研究经济增长机制和缺陷的形成。
摆好阵势,病房为例,研究人员利用AFM研究原位结晶特性的几个胰岛素形式:牛胰岛素,赖氨酸B28箴B29胰岛素,ultralente胰岛素,insulin-protamine复合物。由于低部队需要胰岛素的表面形象,他们使用TappingMode结晶液直接成像。图1显示了外延生长的螺旋位错在赖氨酸观察了11个小时B28箴B29胰岛素。
图1所示。原位TappingMode AFM图像的(001)面赖氨酸B28箴B29胰岛素在晶体生长。成像区域集中在一个螺旋位错在11小时内完成一个旋转。图片是在1 = 0,2 = 3605,3 = 7210,4 = 10815,5 = 18025,6 = 40590秒。在1 - 3,一个缺陷(1)故意形成的建议是120分钟内修好。在4 - 6,胰岛素聚合形成的空虚,不纳入越来越多的梯田。5μm扫描。图片来源:c . Yip,多伦多大学。
梯田措施大约30埃高度,这是符合c-axis胰岛素六聚体的间距菱形的赖氨酸B28箴B29胰岛素。原位观察的结晶行为有可能确定增长率和实时观察缺陷的形成。一步观察进步发生在2 x 106微米/秒,大约五个单元的对应附件(15赖氨酸B28箴B29五个一)每秒。
缺陷似乎是由于胰岛素总量大,无法正确地对齐与晶体结构由于流动性差,从而形成混乱,空洞的梯田。
这些观察进行研究赖氨酸之间生长特性的差异B28箴B29胰岛素和野生型猪/牛胰岛素。利斯河B28箴B29胰岛素与野生型猪/牛胰岛素由于序列反演在B-chain糖基。这个序列反演旨在减少胰岛素单体协会更好的溶解性能。然而,序列反演也产生不同的结晶行为,AFM观察到。利斯河B28箴B29胰岛素被小附件能量(_Gk),更多的圆形螺旋位错,大阳台宽度,和更持久的空缺(001)飞机。这些差异可以产生重大影响晶体质量和其行为作为治疗剂。
多态性
药物物质形成的能力不止一个水晶形体称为多态性。不同的多晶型物具有不同的理化性质,从而影响溶解度、溶解、吸附、熔点和稳定。因此,多态特性是一个重要的参数在维护制药行业产品质量高、重现性好。
在犬吠和病房的研究胰岛素上面所讨论的,多态形式的胰岛素被确定通过使用AFM映射的晶体结构在所有三维成像的分子晶格间距。诺丁汉大学Danesh和同事利用先进PhaseImaging技术识别和药物的多晶型物甲氰咪胍的分布地图。
Force-interaction研究(幅度相位距离关系)被确定基于疏水性的差异的多晶型物。在图2中,西咪替丁多晶型物A和B在地形图中不易区分,但其分布很容易在相位图像特征。阶段的对比图片最有可能由于多晶型物之间的疏水性的差异,产生的差异tip-sample互动由于毛细力的变化。这种对比研究进行实验与亲水(plasmaetched)和疏水(alkylsilane)功能化探针。
图2。多态的分布形式A和B的药物西咪替丁与亲水由PhaseImaging调查。相位图像(右)显示的分布(黑暗)和B(光)多晶型物并不明显的地形TappingMode图像(左)。相位图像对比度是由于疏水性的差异。4μm扫描。图片由c·罗伯茨,诺丁汉大学。
粒yabo214子
固体剂型的生产通常始于药物到粒子的形成,通常在0.1到10微米的大小。yabo214之前描述的这些粒子可能是重要的药物配方,因为他们的形态yabo214、大小和形状可以提供有关生产过程的信息。颗粒大小也影响溶解率,生物利用度、含量均匀度、稳定性、质地、流动特性和沉降率,因此,在制定和治疗效率有显著的影响。
有许多方法常用来研究粒子,如激光动态光散射和衍射光散射技术。yabo214然而,这些技术样本提供大量的粒子分布的粒子大小或特征。yabo214经常有情况下,研究粒子单独成为一个关键步骤在理解一个粒子系统。yabo214一个常见的方法直接研究单个粒子透射电子显微镜(TEM)。yabo214然而,通常的样品制备对TEM小颗粒是具有挑战性的和费时。yabo214AFM成功检查制药粒子直接关联形态制造过程和行为属性。yabo214
图3显示了一个示例使用AFM的药物粒子形态。药物粒子通常yabo214由铣削药物晶体粒径小于10微米的微粉化或喷雾干燥技术。
图3。高度(左列)和扑热息痛的阶段(右列)图像形成药物粒子微粉化和味精。yabo214图3 - 1:原始材料显示晶体薄片。图3 - 2:粉末粒子显示粗糙、不规则结构。图3 - 3:味精粒子显示正常,光滑yabo214结构为0.9纳米结晶步骤。图3 - 4:粗糙的材料,粉末粒子,粒子和味精。图像由Patel,戴维斯和罗伯茨分子资料、英国;Palakodaty,吉尔伯特,纽约,布拉德福德粒子设计有限公司,英国。
然而,问题可以从这些技术由于批次的变化结果,残留溶剂,statically-charged粒子可以影响粉稳定性和流。yabo214粒子形成的另一种方法称为解决方案增强分散的超临界流体(SEDS)克服了这些问题,并提供更多的控制粒子的大小、形状和形态。左上角AFM图像在图3 - 1显示了原材料的扑热息痛水晶露台可以看到。图像的粒子形成的微粉化yabo214和种子分别如图3 - 2和3 - 3。
粉末颗粒yabo214
粉末颗粒大小不同,与大量的不规则yabo214的表面粗糙度,然而,当种子粒子有一个固定的形状和大小约10微米,并显示减少粗糙度从原始起始物料(见图3 - 4的右下角图片)。如图所示通过AFM、平滑表面和常规形状所产生的种子应该减少批次变化和静电粉末材料问题,以及改善粒子的流动特性。亚博网站下载yabo214
颗粒
一旦药物以微粒形式,它通常是形成的颗粒混合药物粒子绑定代理、稀释剂、崩解剂。yabo214湿造粒过程由添加液体粘结剂或粘合剂的混合物,通过湿质量通过筛筛所需的网格大小,和干燥颗粒。由此产生的颗粒通常在几毫米的范围,并显示改善流动性能以及化学和物理稳定性对粒子。yabo214AFM非常成功的描述颗粒的形态和粗糙度与表面结构底层物理化学和机械过程在制造过程中(见图4)。
图4。表面形态的湿颗粒的咖啡因,乳糖和聚合物。粗糙度测量提供的信息形成过程和物理化学性质。插图振幅图像(左)和高度(右)的形象。5μm扫描。图片由t·李,投资者莫里斯和k .公园,普渡大学。
涂料
有许多涂料,适用于平板电脑为各种目的服务。共同使用药物涂层包括保护药物免受空气和湿度,提供一个障碍一个令人反感的品尝或气味的药物,和控制溶解行为。糖涂层非常普遍应用于平板电脑,以及聚合物涂料、更耐用,体积更小,耗时较少应用。聚合物涂层通常设计在胃肠道破裂,以避免对胃的刺激和提高药物吸附。涂层颗粒和其他药物物质也关键步骤控释和microencapsulated剂型的设计。
AFM已经普遍用于关联的表面涂料和薄膜沉积参数(如温度、速度、组合、等)和性能。
AFM研究涂料的常见的应用包括评估表面形态、粗糙度、表面积、成分分布、硬度和孔隙度。这些属性的变化也被研究过关于老化和环境。图5显示了一个平板涂布功能作为控释膜应用的毛孔膜中形成浸出和药物释放过程。粗糙度,孔隙结构和表面的涂层很容易由AFM。
图5。平板电脑涂层显示复杂的孔隙结构。结构、表面粗糙度、表面很容易的特点。5μm扫描。样品由ALZA公司。
总结
AFM制药研究人员和制造商提供了各种各样的技术来评估药物配方过程的步骤。本文中的示例表明,用高分辨率成像在空气和液体环境中,AFM研究中发现效用的动态过程,制造变量,组件分布和结构关系。TappingMode和PhaseImaging技术能力,AFM提供的信息不能被其他分析技术。因此,AFM是发现越来越多地使用在制药行业,这无疑会导致更多的应用程序和其他的收养SPM技术。
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