图片来源:赛默费雪科学-环境和过程监测仪器
在许多制药过程中，关键阶段之一是从中间体或产品中部分或完全去除溶剂或溶剂。所需的干燥过程可以发生在许多过程容器中，包括托盘干燥器，真空干燥器和旋转干燥器。
到目前为止，干燥过程的成功是通过简单的取样进行实验室分析得出的结论。
有机溶剂浓度活性药物成分(API)或中间体，采用气相色谱法测定;残余水位通常用卡尔·费歇尔滴定法来测定。
残留溶剂的数量由干燥损失（LOD）确定。如果样品未通过一种或多种溶剂的LOD测试，则必须重新开始干燥过程。如果在真空条件下进行干燥，则可能会发生API取样和重新启动干燥器方面的进一步并发症。
这种风险导致了增加干燥时间的趋势，以避免LOD测试失败，但随后产生了更多的工艺挑战。较长的干燥时间对生产交付周期有不利影响，因为干燥阶段通常是制造过程中的限速步骤。
在许多情况下，避免这一瓶颈的唯一方法是以巨大的代价延长干燥能力。还有很多产品过度干燥的例子。这样做的结果是，对最终产品的多态形态和下游生产问题产生破坏性影响的几率更高。
帕特倡议
2004年，联邦药品管理局的过程分析技术（PAT）倡议概述了过程分析方法的实施，以增强制药行业对过程的理解。
在调查中，干燥过程是理想的候选过程，PAT团队开始寻找适合的连续过程分析方法。
光谱技术的缺点
一些PAT团队最初探索了光谱方法，如用于产品干燥的近红外(NIR)技术。从表面上看，由于他们直接在批量API中取样，这些方法很有吸引力。然而，这种方法也有一些缺点。这些包括:
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许多API干燥过程涉及从超过30种化合物的潜在列表中去除两种或两种以上的溶剂，需要复杂的化学计量模型，将光谱数据转换为工艺友好的浓度数据。
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取样探针被API覆盖。
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探针只提供“点”样品，不能代表产品中总残留溶剂。
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在叶片式烘干机的情况下，为了避免旋转的叶片损坏探头，需要使用可伸缩的探头。
质谱技术的优势
利用过程质谱的气体分析在数据操作和取样方面提供了简单的好处，包括:
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能够利用质谱仪离子源中的分子碎片模式简化复杂混合物的分析，这是有效的“指纹”;例如，图1为正丙醇的裂解模式，图2为异丙醇的裂解模式。
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在干燥器出口收集样品，无论是在出口空气管路还是真空吸入管路中，都是一个简单而直接的过程，只需要加热样品管路，即世伟洛克™ 类型连接和带有一次性滤芯的基本微粒过滤器。
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从产品上方的顶部空间收集样品，以确保有效测量干燥器中的散装产品，并帮助避免产品缺乏均匀性的问题。
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通过氦泄漏检查或寻找空气泄漏来确认真空完整性。
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通过在高真空(通常为10)下操作，从真空干燥过程中取样相当实用－5到10－6mbar。
虽然通过实施气体分析质谱仪在干燥过程中收集了许多有用的理解和数据，但随着时间的推移，一些用户遇到了三个关键类别的问题:
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将质谱数据转换为浓度数据
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质谱分析仪的污染
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在宽压力范围内取样的问题
图1。由Thermo Scientific™GasWorks软件生成的正丙醇裂解模式。图片来源:赛默费雪科学-环境和过程监测仪器
图2。由Thermo Scientific™GasWork软件生成的异丙醇裂解模式。图片来源:赛默费雪科学-环境和过程监测仪器
分析仪污染
在溶剂干燥过程中使用的早期质谱分析仪总是基于四极分析仪。众所周知，这种类型的分析仪容易受到碳氢化合物的污染，导致分析仪漂移，需要将质谱仪离线进行清洗。
这个Thermo Scientific™Prima™PRO过程质谱仪是一种高度可靠和精确的替代方案，具有磁扇形分析仪，如图3所示。
图3。Prima PRO过程质谱仪中的磁扇形分析仪。图片来源:赛默费雪科学-环境和过程监测仪器
磁扇形分析仪基于30年的工业质谱经验，已证明为工业在线气体分析提供无与伦比的性能。
磁扇形分析仪的一些关键优点包括提高精度和精度，耐污染，长校准间隔。通常，分析精度是四极分析仪的2到10倍，这取决于混合物和被分析气体的复杂程度。
分析仪磁铁的一个独特特征是它是层压的，其扫描速度与四极分析仪相当，提供了高稳定性和快速分析的独特组合。
这种组合能够对无限量的用户定义气体进行快速、极其稳定的分析。
为了获得极其稳定的质量对准，扫描磁区通过磁通测量装置24位精度控制。分析仪内的封闭离子源也确保了最小的背景干扰，高灵敏度和最大的抗污染能力。
该高能（1000 eV）分析仪在监测有机化合物的高百分比浓度方面有着良好的记录，不会发生漂移或污染，并且在存在可能污染内部真空部件的蒸汽和气体的情况下提供了极其坚固的性能。
真空干燥过程中的取样
原则上，由于分析仪本身是在高真空下工作的，质谱仪非常适合监测真空过程。
然而，当过程压力从大气到干燥产品所需的真空水平变化时，质谱仪中的压力保持恒定是至关重要的。
如果不控制质谱仪内部的压力，信号会随着样品压力的变化而升降，导致输出数据无效。
早期的质谱真空干燥系统采用单个控制阀，通常是电压敏感孔板(VSO)阀，该阀与监测样品压力的计相连接。
当样品压力改变时，VSO阀打开和关闭，以保持质谱仪中的恒定压力。对于简单的真空工艺，它工作得很好，但它受到各种严重限制，包括：
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对于需要监测多个干燥器的用户，质谱仪需要在干燥周期开始时的高压干燥器和周期结束时的低压干燥器之间切换。控制阀被迫尽可能快地调整这些压力波动，但单阀的响应特性不足以满足这种类型的任务;长时间的延迟必须建立在流动转换时间，特别是当溶剂在浓度范围相反的极端。
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在低压(通常低于10mbar)时，阀门几乎是完全打开的，这限制了可用的控制量。阀门在大约5mbar时是100%打开的，这意味着质谱仪的压力在这一点以下没有控制。
Thermo Scientific Prima PRO过程质谱仪。图片来源：赛默飞世尔科技-环境和过程监测仪器
变压进
在Prima PRO质谱仪分析仪中，可变压力入口包含两个反向工作的控制阀;一个阀门打开，另一个关闭。这种组合提供了快速、精确的控制和广泛的动态范围。
入口控制分析仪压力仅为0.1 mbar，因此它可以处理低至0.3 mbar的样品压力。
图4显示了可变压力入口的示意图，图5显示了配备多点入口的Prima PRO质谱仪，能够从多达10个干燥器取样。对于研发和中试工厂用户，单点进口也可用。
图4。Prima PRO过程质谱仪内的变压入口示意图。图片来源：赛默飞世尔科技-环境和过程监测仪器
图5。Prima PRO过程质谱仪带有多点可变压力入口。图片来源:赛默费雪科学-环境和过程监测仪器
用质谱数据控制干燥过程
通过监测相关溶剂主峰的离子电流，早期用于溶剂干燥的质谱仪只能提供定性信息。
虽然这些信息帮助用户开始理解干燥过程的动态，但分析仪漂移和由此导致的干燥运行之间的重复性的缺乏限制了过程控制方法的适用性。
在某些情况下，质量为28的氮信号被用作内部标准来产生“相对响应”，但这一数据并不总是可用的。在一个峰不能被唯一地分配给一个溶剂的情况下，它也没有帮助，因为溶剂指纹之间有显著的重叠。
当使用Prima PRO质谱仪时，可变压力入口可在软件控制下引入校准气体，从而允许Thermo Scientific GasWorks软件提供溶剂浓度，而不是溶剂离子电流。
精确的进口压力控制、磁扇区稳定性和GasWorks定量软件的独特组合，确保Prima PRO质谱仪提供的过程数据是可靠和准确的。
有各种行业标准的通信协议，可以将这些数据传输到过程控制系统，以增强干燥过程，GasWorks软件完全符合CFR 21 Part11。
图6显示了一个典型的双溶剂干燥曲线的例子。当压力从大气压降至2毫巴时，它显示出水和异丙醇的去除。在整个过程中，进口压力保持在0.1 mbar。
图6。双溶剂真空干燥曲线表明，当压力从大气降至2 mbar时，水（蓝线）和异丙醇（红线）被去除，而入口压力（绿线）保持恒定在0.1 mbar。图片来源：赛默飞世尔科技-环境和过程监测仪器
总结
这个Prima PRO过程质谱仪提供最佳可用的在线测量稳定性和精度的干燥过程监测和控制。其容错设计与延长的维护间隔和简化的维护程序相结合，确保了分析仪的最大可用性。
图7显示了每台设备附带的即插即用标准维修套件。Prima PRO质谱仪的可靠性体现在其行业最佳的三年零件和人工保修。
图7。Prima PRO过程质谱仪服务套件。图片来源:赛默费雪科学-环境和过程监测仪器
致谢
由Thermo Fisher亚博网站下载 Scientific的格雷厄姆·刘易斯（Graham Lewis）最初撰写的材料制成。
这些信息来源于赛默费雪科学-环境和过程监测仪器提供的材料。亚博网站下载
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