药品中残留和微粒的鉴定

由乔迪实验室2017年11月10日

颗粒和残留物是制药工业中存在的主要污染类型。这些材料来源广泛，包括缓冲液和介质溶液中的未溶解残留物、包装和各种系统组件，如密封件和垫圈。污染也可能来自与产品制造相关的副反应，包括清洗残留物或加工设备的维护或降解导致的烧焦产品，如润滑油、金属腐蚀或聚四氟乙烯垫圈的划痕。app亚博体育颗粒被发现含有多种材料，包括玻璃、铝、塑料、橡胶和木制品。亚博网站下载

微粒可通过空气污染或集装箱或人的运输传播到洁净室的相邻风量。这可能会导致生产区域和产品的污染。这些颗粒如果被yabo214带入最终的药品中，会产生诸如血管阻塞、微循环障碍、各种器官损伤、静脉炎等负面影响。FDA需要记录和调查意外颗粒或掺假药物yabo214¹，并对未能对粒子污染违规行为进行令人满意的调查的公司采取了行动²．

识别和了解颗粒物的来源对控制它们的传播至关重要。一旦知道了颗粒物的来源，那么消除颗粒物污染就变得非常简单。在这方面，SEM-EDX和ftir -显微技术是识别粒子的强大工具，还可以提供关于大小、形状和表面形貌的信息。yabo214进行了以下分析使用FTIR-Microscope(那些时光十MX热Nicolet FTIR显微镜)和SEM-EDX (Tescan织女星S 3 LMU EDAX辛烷+ EDX检测器)为了调查一个棕色的彩色粒子的化学钢生物反应器中发现除了布朗残留表面上相同的钢反应堆。

SEM-EDX和FTIR显微镜能够识别出棕色残渣为氧化铁/氧化铁(铁锈)。它还成功地确定了棕色粒子是由聚(四氟乙烯)(聚四氟乙烯，特氟隆)和铁锈(氧化铁/氢氧根)的混合物组成。SEM-EDX和FTIR分析结果表明，颗粒来源与金属容器的降解一致。这些技术也能够证明粒子主要是由特氟龙组成的，这与由特氟龙制造的更大的搅拌设备的材料规格有关。

客观的

这种分析的目的是识别生物反应器中存在的棕色粒子。在反应器中还发现了一个棕色的残渣，需要确定该颗粒是否与残渣在化学上有关。

总结的结果

表1总结了棕渣和棕颗粒的FTIR-Micro和SEM-EDX结果。我们发现，棕色残渣(如图1所示)与氧化铁/氢氧化物(铁锈)稳定在一起。棕色颗粒(如图1所示)的FTIR光谱与聚(四氟乙烯)(PTFE)和氧化铁的化学成分最为一致。SEM-EDX和FTIR图获得的棕色颗粒与嵌入PTFE碎片中的氧化铁颗粒一致。yabo214发现棕色颗粒的化学组成与由聚四氟乙烯开发的更大的搅拌设备的材料规格有关。

表1。粒子识别。

样品名称	红外光谱最佳匹配	扫描电镜主要元素
布朗残留	铁氧化物/氢氧化物	铁、O、镍
布朗粒子	铁氧化物/氢氧化物聚四氟乙烯	F, Fe, C, O

棕粒子和棕渣的光学显微图。

图1所示。光学显微照片布朗粒子和棕色的残渣。

图区FTIR显微图。

图2。图区FTIR显微图。

覆盖层的氧化铁吸收率(绿色)和PTFE吸收率(红色)。

图3。覆盖层的氧化铁吸收率(绿色)和PTFE吸收率(红色)。

氟和铁的EDX地图覆盖

图4。EDX图覆盖氟(黄色，与PTFE相关)和铁(红橙色，与氧化铁相关)。

单独的测试结果

下面提供了个别测试结果的摘要。所有随附的数据，包括光谱，都包含在本报告的数据部分。

布朗残留

FTIR-Microscopy

如图1所示，在金属表面上发现了棕色残留。如图5所示，取出一部分放在采样单元上。

棕色残渣的光学显微图

图5。光学显微照片布朗残留在一个采样单元上。

结果

发现棕色残渣与氧化铁/氢氧根一致。表2提供了棕色残渣的比吸光度赋值。在图6中可以看到一层棕色残渣和氧化铁/氢氧化物。SEM-EDX进一步证实了这一点。

表2。棕渣的FTIR谱峰与鉴别．

红外频率(cm^－1）	可能的官能团	可能的来源
3480	地延伸	铁氧化物/氢氧化物
1541、1427、1345	Fe-O梳/泛音	铁氧化物/氢氧化物
804	Fe-OH拉伸	铁氧化物/氢氧化物
~ 675	Fe-O拉伸	铁氧化物/氢氧化物

覆盖棕渣和氧化铁/氢氧化物标准。

图6。覆盖的布朗残留和氧化铁/氢氧根标准。

SEM-EDX

在对照点和采样点用SEM-EDX检测Brown残差。图7-8为SEM-EDX图像，表3-4总结了每个采样点的元素组成。图9显示了样品的二次电子(SE)和背散射电子(BSE)图像。

棕渣显示了Fe、Ni和o的存在，认为这与FTIR对氧化铁/氢氧根的鉴定一致。Ni的存在表明反应器的成分与钢的成分是一致的。

表3。棕渣第1区(对照)的元素浓度。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	79.06	83.41	6.28
氧气	8	K	20.94	16.59	23.72

表4。棕渣上第6区元素浓度。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	17.62	33.42	15.62
氧气	8	K	32.11	45.72	15.43
镍	28	l	9.29	3.60	19.13
钠	11	K	０．２７	０．２７	42.12
铝	13	K	０．２６	0.22	25.74
氯	17	K	1.13	0．73	12.12
铁	26	K	39.31	16.04	4.26

SEM-EDX形象

图7。对所有采样位置的SEM-EDX图像进行分析棕色的残渣。

SEM-EDX分析了棕渣6区元素丰度。

图8。6区元素丰度的SEM-EDX分析棕色的残渣。

棕渣的SEM、SE和BSE图像。

图9。SEM、SE(左)和BSE(右)图像棕色的残渣。

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布朗粒子

FTIR-Microscopy

如图1所示，棕色粒子以白色和棕色粒子的形式出现在金属表面。粒子被放置在样品细胞上，如图10所示。

样品细胞上棕色粒子的光学显微照片。

图10。光学显微照片布朗粒子在样本细胞上。

结果

结果发现，棕色颗粒与聚四氟乙烯和氧化铁的混合物一致。棕色粒子的特殊吸光度赋值见表2。图11为棕色区域的棕色粒子、棕色残基和白色区域的棕色粒子的FTIR光谱叠加图。图12为棕色区域的棕色颗粒、PTFE和白色区域的棕色颗粒的FTIR光谱叠加图。

还观察到，棕色区域表明更强的吸收与光谱从棕色残留物，而白色区域更符合PTFE。为了证明氧化铁和聚四氟乙烯在棕色颗粒中的分布，我们绘制了一幅面积图。图13-14显示了生成的氧化铁和聚四氟乙烯热图，其中指定的棕色颗粒与嵌入在聚四氟乙烯基体中的氧化铁一致。

表5所示。棕粒子的FTIR谱峰与鉴别。

红外频率(cm^－1）			可能的官能团	可能的来源
布朗残留(见表2)	布朗粒子布朗区	布朗粒子白色区域	可能的官能团	可能的来源
3480	3371	N / O	地延伸	布朗残留
1541、1427、1345	1557年,1426年	1550年,1448年	Fe-O梳/泛音	布朗残留
N / O	1275 - 1150	1275 - 1150	氟拉伸	聚四氟乙烯
804	781	776	Fe-OH拉伸	布朗残留
~ 675	~ 675	720	Fe-O拉伸	布朗残留

棕色粒子在白色区域上的叠加，棕色粒子在棕色区域上的叠加，以及棕色残差

图11。覆盖的布朗粒子在白色区域(蓝色)，布朗粒子在棕色区域(紫色)，和布朗残留(红色)。

白色区域覆盖棕颗粒，棕色区域覆盖棕颗粒，PTFE。

图12。覆盖的布朗粒子在白色区域(蓝色)，布朗粒子在棕色区域(紫色)和PTFE(红色)。

氧化铁吸收率的FTIR热图

图13。氧化铁吸收率的FTIR热图(红色为强吸收率，蓝色为弱吸收率)。

聚四氟乙烯吸收剂的FTIR热图

图14。PTFE吸光度的FTIR热图(红色为强吸光度，蓝色为弱吸光度)。

SEM-EDX

布朗粒子在一个控制点和两个采样点用SEM-EDX检测。为了确定样品的一般化学性质，在一个很大的区域内采集光谱，在一个棕色的区域内采集了一个较小的区域。图15显示了样品的二次电子(SE)和背散射电子(BSE)图像。我们还观察到，在获取了如图16所示的区域图后，其中一个明亮区域已经离开了粒子。这突出了其中一个明亮的粒子(FTIR观察到是氧化铁/氢氧根)没有嵌入，而是停留在yabo214表面，当暴露在强电子束下时，由于静电斥力被迫离开。获得EDX图。在图19-图22中可以看到单个元素映射。图23-26为SEM-EDX图像，表6-8总结了每个采样点的元素组成。

我们观察到，在没有观察到Fe的地方，F的浓度会更高，反之亦然，如图17所示。当将这一关系与获得的FTIR图考虑时，可以看到PTFE颗粒的表面被氧化铁颗粒包埋，因为FTIR检测了样品整个厚度的化学性质，而SEM-EDX被认为是一种表面敏感技术。yabo214这与FTIR显微镜观察的结果是稳定的。在图18中还可以看到氧和铁分布的覆盖层，通常在图像的相同区域观察到，这表明铁以氧化铁/氢氧根的形式存在。

表6所示。棕色粒子上第1区(对照)的元素浓度。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	74.66	79.69	7.60
氧气	8	K	25.34	20.31	22.40

表7所示。棕色粒子上第3区元素浓度。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	8.63	14.95	16.04
氧气	8	K	41.67	54.23	15.39
氟	9	K	15.76	17.27	15.65
钠	11	K	1．40	1.27	7.68
铝	13	K	0．14	0．11	34.83
硅	14	K	０．１６	0．12	30.85
硫	16	K	０．１６	0．10	34.22
氯	17	K	0.38	0.22	19.00
铁	26	K	26.30	9.81	5.56
镍	28	K	5.40	1.92	11.52

表8所示。棕色粒子上第3区元素浓度。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	24.06	35.02	23.86
氧气	8	K	18.59	20.32	25.75
氟	9	K	44.06	40.55	16.94
镍	28	l	11.46	3.41	13.05
铝	13	K	0.38	0．24	14.05
铁	26	K	1.45	0.45	23.69

映射前的棕色粒子

图15。SEM、SE(左)和BSE(右)图像布朗粒子之前的映射。

映射后的布朗粒子

图16。SEM、SE(左)和BSE(右)图像布朗粒子后映射。

氟和铁的EDX地图覆盖

图17。氟(黄色)和铁(红橙色)的EDX地图覆盖。

氧和铁的EDX地图覆盖

图18。EDX地图覆盖的氧(绿色)和铁(红橙色)。

碳的EDX图。

图19所示。碳的EDX图。

氟的EDX图。

图20。氟的EDX图。

氧的EDX图。

图21。氧的EDX图。

铁的EDX地图。

图22。铁的EDX地图。

SEM-EDX形象

图23。对所有采样位置的SEM-EDX图像进行分析布朗粒子。

SEM-EDX分析了Brown Particle的第1区(对照区)元素丰度。

图24。区1(对照)的SEM-EDX元素丰度分析布朗粒子。

SEM-EDX分析了Brown粒子2区元素丰度。

图25。2区元素丰度的SEM-EDX分析布朗粒子。

SEM-EDX分析了Brown粒子3区元素丰度。

图26。SEM-EDX分析了3区元素丰度布朗粒子。

分析条件

Jordi报告的这一部分介绍了所采用的方法，包括仪器类型、溶剂、样品制备、温度等。本案例研究的特殊条件已被删除。

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提出了对未知物质的分解，以提供对样品化学性质的最佳估计。所有的化学结构都由现有的证据支持，但在收到进一步的证据后会进行修订。辅助因素如材料加工条件也会影响最终材料的性能。

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参考文献

1 FDA法规21 CFR 211子部分E

美国食品和药物管理局(FDA)对药品制造商处以5亿美元的罚款，原因包括对被拒绝批次的调查不足http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/EnforcementActivitiesbyFDA/ucm118411.htm

乔迪实验室

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引用

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美国心理学协会
乔迪实验室。(2019年8月20日)。药品中残留和微粒的鉴定。AZoM。于2021年10月1日从//www.washintong.com/article.aspx?ArticleID=14756检索。
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乔迪实验室。《药品中的残留和微粒鉴定》。AZoM．2021年10月1日。< //www.washintong.com/article.aspx?ArticleID=14756 >。
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乔迪实验室。《药品中的残留和微粒鉴定》。AZoM。//www.washintong.com/article.aspx?ArticleID=14756。(2021年10月1日生效)。
哈佛大学
乔迪实验室。2019。药品中残留和微粒的鉴定．viewed september 21, //www.washintong.com/article.aspx?ArticleID=14756。