拉曼光谱在药物分析和质量控制中的应用

考虑到患者服用无效或不当药物的后果，制药业在药物开发、质量控制和制造方面面临着许多挑战。一个主要问题是，许多活性药物成分（API）表现出多态性，其中化合物的不同形式或分子结构会强烈影响药物的稳定性、有效性和生物可用性，并可能对患者结局产生令人震惊的影响。

这些结构变化在许多情况下很难察觉，而且非常微妙，可能在配方、包装、储存和搬运的不同阶段无意间发生。因此，在开发、制造和质量保证过程中可靠和快速地识别晶型对所有制药公司都是至关重要的。

可以通过几种方法观察化合物的这种结构变化。拉曼光谱用于观察“指纹”区域(200-1800厘米^-1)，然而，这些反应了功能基团的微妙变化，经常很难检测到许多变体。x射线衍射(XRD)技术可以产生非常定量和结实性的分析，但需要昂贵的设备和破坏性的离线测试。app亚博体育

太赫兹（THz）光谱可以轻松区分结构位移，因为这些信号对应于分子间和分子结构中的大尺度运动；然而，太赫兹光谱具有有限的光谱范围，相对昂贵，易受水分的影响，并且可以通过特殊的样品制备或温度变化来增强信号。

最近，一种新的基于拉曼光谱的溶液已经商业化，该溶液集成了一种新的观察分子结构的能力，同时执行与标准拉曼光谱相连接的全面的、非破坏性的化学成分分析。这些新的光谱系统将传统拉曼光谱的范围扩展到低频(低波数)光谱范围，并超越到反斯托克斯区域，在那里重要的结构细节——包括晶格或聚合物结构、自旋波、晶体方向和声子模式——可以清楚地区分出来。因为这些振动能对应于5厘米内的分子跃迁和振动^-1到200厘米^-1范围（相当于0.15至6.0太赫兹），术语“太赫兹拉曼^®，用于描述这个新的光谱区域和相关的仪器(图1)。

图1所示。显示指纹和太赫兹拉曼区域的太赫兹拉曼光谱的光谱范围。

太赫兹拉曼光谱作为化学家在工业、制药和石油化学工业中的一种重要新工具，正迅速引起人们的极大兴趣和应用。除了提供清晰、快速的多晶型鉴别外，太赫兹拉曼光谱还可用于区分原材料、合成途径和污染物，以及加强假货检测和保证测试。亚博网站下载

太赫兹拉曼系统通过结合低频(低波数)和反斯托克斯信号，提高总拉曼强度和信噪比。此外，反斯托克斯信号的对称特性作为斯托克斯峰的确认，并提供固有的自校准能力和提高整体可靠性。THz-Raman系统提供了明确的，快速的多相分化，同时保留了完整的拉曼“指纹区”的化学鉴定和分析。

多晶型检测

图2和图3建立了THz-Raman检测晶型的效率。卡马西平(CBZ)是一种抗惊厥和稳定情绪的药物，通常用于治疗双相情感障碍和癫痫。它由四种不同的多态形式组成，在文献中有很好的描述^{1、2、3、4、5所示}其中形式3为活性药物成分。获得了形式2和形式3以及水合形式的纯样品，并用扫描电镜测量了整个拉曼光谱THz-Raman^®XLF-CLM系统（光谱如图2所示，系统如图7所示）。

由于化学成分的相似性，指纹区域信号非常相似。然而，分子结构的差异可以很容易地在THz-Raman区域看到，信号强度高达指纹区域的4.5倍。图3显示了在THz-Raman体系中CBZ晶型的扩展视图，包括水化形态。请注意激光线上反斯托克斯信号的对称性，它还用于确认低频测量，并提供额外的信号，可用于提高系统的检测灵敏度。

图2。卡马西平晶型2和3的完全拉曼光谱。THz-Raman区域分化更加清晰，峰值强度超过指纹区域的4倍。

图3。卡马西平晶型(包括水合型)的太赫兹拉曼光谱扩展图。

许多其他通用api都展示了多态。图4显示了吲哚美辛(IDM)、对乙酰氨基酚(APAP)和普罗布考(PBC)不同形态的完整拉曼光谱的另一个例子。这证实了THz-Raman光谱的强度要比指纹区域的信号大得多，也更容易识别的总体趋势。

图4。几种原料药晶型的完全拉曼光谱(a):吲哚美辛(IDMα和γ),航行(中国人民银行形式I和II)和对乙酰氨基酚(APAP即形式I和II)。注意强度越强(a)和清晰的差异化山峰THz-Raman地区(b)。(样品和光谱礼貌Tatsuo Koide博士,健康科学研究所的药物,东京,日本和负责人根据敏郎先生博士亚博老虎机网登录日本大学药学院，船桥，日本)。

相位和晶体监测

相变化或结晶的实时监测是制药和工业化学中的另外两个重要应用。太赫兹拉曼光谱在相位监测方面的优势在硫中得到了很好的证明，它发展了30多种不同的同素异形体⁶．最容易产生和最常见的形式是α， β和λ。

将α硫样品放置在显微镜载玻片上，然后使用热板加热，同时使用太赫兹拉曼系统测量作为温度函数的拉曼光谱，在样品上使用80 mW 785 nm激光功率，并在每个温度设置下使用10秒的总积分时间（图5）。当样品温度升高到95.2°C以上时，形态从α变为β，然后在熔点115.21°C时再次变为λ。注意，尽管在太赫兹拉曼区域中的峰值位置和幅度存在明显的变化，拉曼指纹区域中的峰位置没有明显的移动。

图5。监测硫的相变化。当相从高结晶(α相)到非晶态(β相)再到液相(λ相)时，THz-Raman峰发生位移并变宽。

利用太赫兹拉曼光谱可以更好地监测共晶体的形成或存在。图6显示了在2-苯甲酸和咖啡因混合物中共晶体形成时所发生的清晰可识别的峰移。

图6。咖啡因和2-苯甲酸的太赫兹拉曼光谱，显示形成共晶时光谱的位移。

THz-Raman仪器

独特的、获得专利的相干太赫兹拉曼光谱^®用于这些测量的平台采用了一系列专有的超窄带体全息光栅（VHG）陷波滤波器，能够全面准确地阻断瑞利激发，而不会影响任何拉曼散射特征。

相比之下，大多数商业拉曼系统使用薄膜边缘滤波器，这将完全消除瑞利激励和所有反斯托克斯信号，通常切断所有低于200厘米的信号^-1．即使是最好的边缘滤波系统通常也会屏蔽50厘米以下的所有信号^-1．

另一种方法是使用陷波滤波器，它将允许捕获反斯托克斯信号，但没有足够窄的带宽，以允许捕获低频信号。最后，可以使用多级(或级联)单色仪系统，但它是大型、昂贵和复杂的;此外，它大大降低了整体拉曼信号，不能同时捕获反斯托克斯信号。

体全息光栅（VHG）滤光片技术的最新改进使得这些超窄带宽陷波滤光片的制造具有极高的吞吐量⁷. 这使得系统能够快速采集±5-200 cm范围内的高质量超低频拉曼光谱^-1区域（图7）^8,9. 这些系统基于一系列紧凑的VHG滤波器、波长稳定的二极管激光源和单级光谱仪（图8）。每个VHG滤波器包括一个陷波轮廓，该陷波轮廓设计为仅衍射一个与激光器匹配的特定波长，并传输所有其他波长。

这些滤光片的超窄过渡带宽使得激光波长(系统>OD 9)的衰减非常高，同时保持附近拉曼信号的高传输超过~5厘米^-1．这种高宽带传输和强瑞利衰减的结合，使系统能够同时捕获强烈的低频拉曼波段和指纹区域转换，极大地简化了整个系统并降低了成本，同时提高了拉曼光谱用于多态物鉴定和其他应用的可靠性和灵敏度。整个激光器和过滤器组件也非常紧凑，激光的低功率需求使系统可通过电池供电，如果需要的话。

图7。THz-Raman^®光谱学系统有台式或显微镜两种配置。台式系统配有一个方便的小瓶架，用于样品测量。

图8。太赫兹拉曼光谱仪平台的系统原理图，显示多个VHG滤波器和波长稳定激光器。

VHG滤波器的超窄带宽(<0.1 nm)也需要激光器具有非常稳定的波长。非稳定的二极管激光器容易受到模式跳变的影响，这种跳变会使激光波长超出滤波器的阻塞范围，从而导致瑞利抑制降低或在描述的配置中造成信号的完全损失。

DPSS激光器和气体激光器通常在稳定性和线宽方面足够窄，以便与VHG滤波器工作;然而，它们被限制在可见光波长，这可以在许多材料中引起荧光。亚博网站下载为了提供太赫兹拉曼系统所需的稳定的单频性能，可以使用VHG滤波器稳定可见和近红外二极管激光器。

结论

制造和配方工艺、成分、合成途径和环境条件（包括压力、溶剂、温度、污染物等）的差异可能导致分子结构的变化。太赫兹拉曼光谱使我们能够在配方、加工或包装过程中，通过单个仪器实时主动监测结构变化，以确保材料的完整性和质量。

太赫兹拉曼信号比指纹区域的信号强度更强，区分更清晰，反stokes信号的加入也提高了总信噪比，光谱对称性提供了固有的校准参考，消除了持续校准的顾虑。该系统价格低廉，结构紧凑，可轻松配置，适用于特定应用，或集成到现有的拉曼系统中。

通过提高多晶型检测以及整体化学分析的速度、可靠性和简单性，THz-Raman正成为制药行业推动制造工艺进步、降低制造成本、提高总产量和安全性的重要新工具。除了多晶型识别外，还可以利用太赫兹拉曼信号获得有关材料的重要新信息并提高系统灵敏度，包括聚合物和工业化学品的开发和制造、爆炸物痕迹检测和取证，基础材料科学和癌症检测。这些新的平台能够在未来几年内将太赫兹拉曼光谱用于这些以及其他一些科学和工业用途。亚博网站下载亚博老虎机网登录

参考文献和进一步阅读

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3. Rustichelli C、Gamberini G、Ferioli V、Gamberini MC、Ficarra R、Tommasini S.2000。多态性药物卡马西平的固态研究。Pharm Biomed Anal杂志23:41–54。
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7. Moser，C和Havermeyer，F.，应用。物理，95，3597-601（2009）。
8. Moser，C.，Havermeyer，F.，用于低频光谱过程的紧凑型拉曼光谱仪系统。SPIE 7598，光学元件和材料VII，75980S（2010年）亚博网站下载
9. acta optica sinica, 2011, 31 (4): 489 - 494 (ei收录)

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