残留物和颗粒是药物部门中发现的主要类型的污染物。
这些可以由广泛的来源生产，包括缓冲器和介质溶液中的未溶解残留物，包装和各种系统部件，例如密封和垫圈。由于与产品的制造相关的副反应，包括洗涤剂残留物和烧焦的产品或加工设备等润滑油，金属腐蚀或Teflon垫圈的评分的降解或维护，也可能发生污染。app亚博体育已经注意到含有玻璃，铝，塑料，橡胶和木材产品的广泛材料的颗粒。亚博网站下载
颗粒物可以通过附着在人或容器上的运输或通过空气污染传播到洁净室附近的风量。这可能会导致生产区域和产品的污染。这些颗粒如果被yabo214带入最终的药品中，会产生诸如血管阻塞、微循环障碍、各种器官损伤、静脉炎等负面影响。FDA规定了对意外颗粒或掺假药物的记录和调查yabo2141，并对未能对粒子污染违规行为进行令人满意的调查的公司追究责任2。
识别和理解来源微粒控制他们的传播至关重要。一旦确定了来源，那就消除了颗粒污染变得更加简单。顺便提及，FTIR显微镜和SEM EDX是用于识别粒子的鲁棒工具，以及提供有关大小，形状和表面形貌的信息。yabo214使用FTIR显微镜（Thermo Nicolet In10 MX FTIR显微镜）和SEM-EDX（带有Edax Octane Plus EDX探测器的Tescan Vega S 3 LMU）进行以下分析，以测试钢生物反应器中发现的棕色颗粒的化学物质以及相同钢反应器的表面上的棕色残留物。
FTIR显微镜和SEM-EDX可以鉴定棕色残留物作为氧化铁/氢氧化铁（锈蚀）。它还能够建立棕色颗粒由锈（氧化铁/氢氧化铁）和聚（四氟乙烯）（PTFE，Teflon）的混合物组成。通过比较棕色残余物和棕色颗粒的结果，SEM-EDX和FTIR显微镜能够揭示颗粒源与金属容器的降解一致。这些方法还能够揭示颗粒主要由Teflon组成，其与材料规格与由Teflon组成的较大的搅拌装置相关。
下面的文章为样本描述了描述为：
1.棕色残留物
2.棕色粒子
进行以下测试：
1.傅里叶变换红外光谱显微镜
2.用能量分散X射线光谱扫描电子显微镜（SEM / EDX）
客观的
这种分析背后的原因是检测在生物反应器中发现的棕色粒子。在反应器中还注意到棕色残余物，期望确定颗粒是否与残余物化学相关。
结果摘要
对于棕色残留物和棕色颗粒的FTIR-MICRO和SEM-EDX的结果总结在表1中。发现棕色残余物（图1中所示）与氧化铁/氢氧化铁（锈蚀）一致。发现棕色粒子（图1中所示）具有与聚（四氟乙烯）（PTFE）和氧化铁的化学成分一致的FTIR光谱。FTIR和SEM-EDX地图达到嵌入PTFE片段中的氧化铁氧化铁颗粒。yabo214发现棕色颗粒的化学成分与由PTFE组成的较大搅拌装置的材料规格相关。
表1。粒子标识。
| 样本名称 |
FTIR最好的比赛 |
扫描电镜主要元素 |
| 棕色残留物 |
氧化铁/氢氧化物 |
Fe，O，Ni |
| 棕色粒子 |
氧化铁，/氢氧化物PTFE |
F，Fe，C，O. |
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图1。棕色颗粒和棕色残留物的光学显微照片。
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图2。映射区域的FTIR显微照片。
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图3。氧化铁吸收（绿色）和PTFE吸收（红色）的覆盖层。
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图4。EDX地图覆盖氟（黄色，与PTFE相关）和铁（Reddishorange，与氧化铁相关）。
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个人测试结果
下面给出各个测试结果的摘要。所有附加数据（包括Spectra）都包含在本文的数据部分中。
棕色残留物
FTIR-显微镜
将棕色残余物作为棕色污渍作为棕色染色，如图1所示。除了如图5所示的采样细胞上除去并沉积在采样细胞上。
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图5。棕色残留物在采样细胞上的光学显微照片。
结果
发现棕色残余物与氧化铁/氢氧化铁一致。表2中给出了棕色残留物的特异性吸光度分配。图6显示了棕色残余物和氧化铁/氢氧化铁的覆盖物。通过SEM-EDX还确认该识别。
表2。FTIR峰值和棕色残留物的鉴定。
| 红外频率（cm－1） |
可能的功能组 |
可能的来源 |
| 3480. |
O-H伸展 |
氧化铁/氢氧化物 |
| 1541,1427,1345 |
FE-O COMM / OXTRODEONE |
氧化铁/氢氧化物 |
| 804. |
Fe-oh伸展 |
氧化铁/氢氧化物 |
| 〜675 |
Fe-O伸展 |
氧化铁/氢氧化物 |
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图6。棕色残留物和氧化铁/氢氧化物标准覆盖。
SEM-EDX
通过棕色残留物进行测试SEM-EDX在一个采样位置和控制位置。图7-8示出了SEM-EDX图像和每个采样位置的元素组成总结在表3-4中。图9示出了示例的二次电子（SE）和反向散射电子（BSE）图像。棕色残留揭示了O，Fe和Ni的存在。这是为了保持氧化铁/氢氧化铁的FTIR鉴定。Ni的发生表明反应器组合物与钢一致。
表3。棕渣第1区(对照)的元素浓度。
| 元素 |
原子数 |
系列 |
重量% |
摩尔% |
%的错误 |
| 碳 |
6. |
K. |
79.06 |
83.41 |
6.28 |
| 氧 |
8. |
K. |
20.94 |
16.59 |
23.72 |
表4。棕色残留物面积6的元素浓度。
| 元素 |
原子数 |
系列 |
重量% |
摩尔% |
%的错误 |
| 碳 |
6. |
K. |
17.62 |
33.42 |
15.62 |
| 氧 |
8. |
K. |
32.11 |
45.72 |
15.43 |
| 镍 |
28. |
L. |
9.29 |
3.60 |
19.13 |
| 钠 |
11. |
K. |
0.27 |
0.27 |
42.12 |
| 铝 |
13. |
K. |
0.26 |
0.22 |
25.74 |
| 氯 |
17. |
K. |
1.13 |
0.73 |
12.12 |
| 铁 |
26. |
K. |
39.31 |
16.04 |
4.26 |
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图7。分析棕色残留物的所有抽样位置的SEM-EDX图像。
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图8。棕质残渣分析的SEM-EDX元素丰富的区域6分析。
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图9。Brown Residue的SEM SE(左)和BSE(右)图像。
棕色粒子
FTIR-显微镜
如图1所示，在金属表面上作为白色和棕色颗粒接收棕色颗粒。然后将颗粒沉积在样品细胞上，如图10所示。
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图10。棕色粒子光学显微照片在样品细胞上。
结果
发现棕色颗粒是用PTFE和氧化铁的混合物保持。表2中给出了棕色颗粒的特异性吸光度分配。在棕色区域中棕色颗粒的FTIR光谱的覆盖层，在白色区域中的棕色颗粒和棕色残留物可以在图11中观察。FTIR的覆盖层棕色区域中的棕色颗粒的光谱，白色区域中的棕色颗粒和PTFE可以在图12中观察。
我们还观察到，棕色区域显示出更强的吸光度，与来自棕色残留物的光谱一致，而白色区域更符合PTFE。得到了一幅面积图，显示了氧化铁和PTFE在棕色颗粒中的分布。图13-14说明了产生的氧化铁和聚四氟乙烯热图，这表明棕色粒子与嵌入在聚四氟乙烯基体中的氧化铁保持一致。
表5。FTIR峰值和棕色粒子的鉴定
| 红外频率（cm－1） |
可能的功能组 |
可能的来源 |
棕色残留物
(见表2) |
棕色粒子
布朗区 |
棕色粒子
白色区域 |
| 3480. |
3371 |
不 |
O-H伸展 |
棕色残留物 |
| 1541,1427,1345 |
1557,1426 |
1550,1448 |
FE-O COMM / OXTRODEONE |
棕色残留物 |
| 不 |
1275-1150 |
1275-1150 |
C-F拉伸 |
聚四氟乙烯 |
| 804. |
781. |
776. |
Fe-oh伸展 |
棕色残留物 |
| 〜675 |
〜675 |
720. |
Fe-O伸展 |
棕色残留物 |
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图11。棕色粒子覆盖在白色区域（蓝色），在棕色区域（紫色）的棕色粒子和棕色残留物（红色）。
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图12。棕色粒子覆盖在白色区域（蓝色），在棕色区域（紫色）的棕色粒子和ptfe（红色）。
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图13。FTIR氧化铁吸收的热图（红色是强烈的吸光度，蓝色弱）。
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图14。PTFE吸收的FTIR热图（红色是强烈的吸光度，蓝色弱）。
SEM-EDX
通过SEM-EDX在对照位置和两个采样位置测试棕色颗粒。在大面积上拍摄光谱以建立样品的一般化学物质，并在棕色部分上获得较小的区域。图15示出了示例的二次电子（SE）和反向散射电子（BSE）图像。还注意到，如图16所示，在获得区域图之后，其中一个明亮的区域已经移开了颗粒。这表明不嵌入其中一个明亮的颗粒（由FTIR观察到氧化铁/氢氧化铁）yabo214，而是在暴露于强电子束时，通过静电排斥来静置的表面。此外，获得EDX地图。可以在图19-图22中观看各个元素映射。图23-26示出了SEM-EDX图像，并且每个采样位置的元素组成在表6-8中制表。注意到，更大浓度的F是本地化的，其中没有看到Fe，如图17所示。当与所得的FTIR图进行比较这种关系时，可以看到嵌入PTFE粒子的表面氧化铁颗粒因为FTIR测试样品的整yabo214个厚度的化学，而SEM-EDX是表面敏感方法。这与FTIR显微镜观察的结果有关。氧气和铁分布的覆盖也可以在图18中观察，并且通常在图像表示铁的相同区域中看到作为氧化铁/氢氧化物的相同区域。
表6。面积1（对照）在棕色颗粒上的元素浓度。
| 元素 |
原子数 |
系列 |
重量% |
摩尔% |
%的错误 |
| 碳 |
6. |
K. |
74.66 |
79.69 |
7.60 |
| 氧 |
8. |
K. |
25.34 |
20.31 |
22.40 |
表7。在棕色颗粒上的区域3处的元素浓度。
| 元素 |
原子数 |
系列 |
重量% |
摩尔% |
%的错误 |
| 碳 |
6. |
K. |
8.63 |
14.95 |
16.04 |
| 氧 |
8. |
K. |
41.67 |
54.23 |
15.39 |
| 氟 |
9. |
K. |
15.76 |
17.27 |
15.65 |
| 钠 |
11. |
K. |
1.40 |
1.27 |
7.68 |
| 铝 |
13. |
K. |
0.14 |
0.11 |
34.83 |
| 硅 |
14. |
K. |
0.16 |
0.12 |
30.85 |
| 硫 |
16. |
K. |
0.16 |
0.10 |
34.22 |
| 氯 |
17. |
K. |
0.38 |
0.22 |
19.00 |
| 铁 |
26. |
K. |
26.30. |
9.81 |
5.56 |
| 镍 |
28. |
K. |
5.40 |
1.92 |
11.52 |
表8。在棕色颗粒上的区域3处的元素浓度。
| 元素 |
原子数 |
系列 |
重量% |
摩尔% |
%的错误 |
| 碳 |
6. |
K. |
24.06 |
35.02 |
23.86 |
| 氧 |
8. |
K. |
18.59 |
20.32 |
25.75 |
| 氟 |
9. |
K. |
44.06 |
40.55 |
16.94 |
| 镍 |
28. |
L. |
11.46 |
3.41 |
13.05 |
| 铝 |
13. |
K. |
0.38 |
0.24 |
14.05 |
| 铁 |
26. |
K. |
1.45 |
0.45 |
23.69 |
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图15。在映射之前的棕色粒子的SEM SE（左）和BSE（右）图像。
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图16。映射后的Brown Particle SEM SE(左)和BSE(右)图像。
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图17。氟（黄色）和铁（红橙色）的EDX地图叠加层。
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图18。EDX地图覆盖氧气（绿色）和铁（红橙色）。
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图19。EDX碳图。
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图20。氟的EDX图。
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图21。EDX氧气地图。
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图22。EDX铁贴图。
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图23。分析棕色粒子的所有采样位置的SEM-EDX图像。
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图24。棕色颗粒分析的区域1（控制）的SEM-EDX元素丰度。
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图25。棕色颗粒分析的区域2的SEM-EDX元素丰度。
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图26。棕色颗粒分析的SEM-EDX元素大量的区域3。
分析条件
Jordi报告提供了所使用的技术信息，包括仪器类型、溶剂、样品制备、温度等。本案例研究的具体条件已被删除。
参考文献
1 FDA调节21 CFR 211子部分
2 FDA罚款药品制造商为违规行为5亿美元，包括拒绝批次的调查不足http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/EnforcementActivitiesbyFDA/ucm118411.htm
此信息已采购，从Jordi Labs提供的材料进行审核和调整。亚博网站下载
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