多态在所有有机分子中都很常见，形成一种以上的称为多态的独特晶体形式。由于化合物的不同晶型表现出不同的物理和化学性质，包括生物利用度、溶解速率和热稳定性，这一现象在制药行业尤其受到关注。这些特性影响药物的用量和保质期。
多态性研究的意义
在潜在药物开发的初始研究阶段进行多态研究是至关重要的，以确定可以产生多少不同形式的多态，并确定最适合中试生产和临床试验的多态。
传统仪器的局限性迫使大多数制药商只能在开发阶段而不是初始研究阶段进行这些分析，因此，当从这些分析中发现问题时，就会使新药的整个开发周期复杂化或延迟。这种情况现在正在改变，感谢越来越多的采用拉曼显微镜变形特征．
多态特征的常规技术
热显微镜、差示扫描量热法(DSC)和x射线衍射是应用最广泛的多晶表征技术。差示扫描量热法是对微量化合物进行连续的加热和冷却循环，然后进行分析。所产生的放热峰和吸热峰分别反映了熔融和结晶状态。数据分析揭示了所形成的晶型数目及其热力学关系。
热显微术是将样品在光学显微镜中连续加热和冷却，并与温度控制的样品台相耦合。这使得可以直接成像各种形态的形成。x射线衍射可以对粉末样品进行晶体分析和测定，但不能与热诊断技术就地集成。此外，在早期研究阶段往往很难获得至少20-30mg的样本量。
拉曼显微镜的优点
红外光谱和拉曼光谱是振动技术，提供类似的信息。然而，与FTIR相比，可见光或近红外波长可以用于拉曼光谱，使其空间分辨率降低到1-2µm。因此，拉曼在许多方面都是有利的。拉曼光谱仪可以通过光纤与样品界面进行原位测量。远程操作也可以通过包装材料或观察窗口进行测量。
水的微弱拉曼信号使拉曼光谱仪能够观察和表征水介质中的晶体。其关键优势是拉曼系统与光学显微镜的完全兼容，可以在操作员选择的xyz位置进行晶体成像和同步分析数据采集，只需点击鼠标按钮就可以实现十字线目标。
拉曼光谱仪前所未有的空间分辨率允许表征单晶样品到几微米以及混合样品中的单个晶体。此外，化学物质拉曼峰的精确光谱位置和强度是其相应晶体结构的特征。因此，拉曼体系更适合用于多晶的表征。
热工作台可以直接集成到拉曼显微镜中，因为它们使用从样品表面共轴背散射的光进行测量，从而允许用户同时进行拉曼和热显微镜分析。因此，当样品经受加热循环时，就有可能在单晶水平上表征多晶的形成。
实验过程与结果
本实验研究了对乙酰氨基酚(4-乙酰氨基酚)的多态性，以证明拉曼显微镜的优势。扑热息痛有三种常见的多态形式，分别为形式I、形式II和形式III。商业上首选的多态形式是form i。该分析使用了光纤耦合RamanRxn1™微探针配备Mettler FP82热工作台，样品可受控加热和冷却。
首先，通过DSC测量确定了各多形物形成的热力学条件。然后利用拉曼显微镜对少量样品(<1mg)进行热循环，观察不同晶型的形成。实验结果如图1所示，显示了样品加热到160°C时Form I的形成(左侧图像为彩色大晶体板)。右边的图像显示了这些晶体的拉曼光谱，这些晶体在原位记录，每个光谱的采集时间为60秒。
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图1所示。形式I扑热息痛晶体:拉曼显微镜允许视频图像和分析(光谱)信息被同时记录。
拉曼光谱显示，随着样品温度的变化，峰的位置有轻微的移动。然而，三种形态的拉曼光谱可以通过在不同光谱区域更大的峰移来明显区分(表1)。图2为扩展图，显示了1200-1260 cm光谱区域的峰－1．
表1。明确识别扑热息痛的多相的特征频率。
| 拉曼转变,厘米－1 |
第三形式 |
形式二世 |
形式我 |
| 1200 - 1260 |
1241 - 1244 |
1242 & 1218 - 1219 |
1254 - 1258 & 1233 - 1238 |
| 855 - 865 |
863 - 865 |
860 |
857 - 859 |
| 790 - 810 |
799 - 801 |
797 - 798 |
795 - 798 |
| 450 - 470 |
454 - 458 |
451 - 452 |
460 - 466 |
| 200 - 220 |
212 - 216 |
200 - 201 |
207 - 215 |
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图2。光谱区域在1200到1260cm之间的扩展视图－1显示出对乙酰氨基酚三种晶型之间的明显差异。
结论
具有小样本量和现场测量能力，拉曼显微镜是理想的多态识别，这有助于制药公司简化他们的研究和开发努力，以推出新的药物，减少产品开发周期。
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凯泽光学系统公司是光谱仪器和应用全息技术的世界领导者。主要产品包括拉曼传感器和仪器，用于光谱学的先进全息组件，以及天文学和超高速科学。亚博老虎机网登录主要办公室和制造工厂位于密歇根州的安娜堡。
他们的产品和服务部署在世界各地的各种应用领域，如制药和化学制造、纳米技术、电信、教育、法医学、深海勘探和天文学。亚博老虎机网登录从比人的头发yabo214还小的粒子到行星那么大的物体，他们的产品为客户提供了对当今和“古老”问题的独特见解。
Kaiser成立于1979年，以满足航空电子市场对衍射或全息光学的需求。Kaiser于1990年推出全息陷波滤波器，进入光谱学市场。1993年Kaiser发布了他们的第一台拉曼分析仪，HoloProbe。2013年，该公司成为Endress+Hauser集团的一部分。
为了更好地服务欧洲共同体，凯撒于1998年在欧洲开设了一家新的子公司。凯撒光学系统SARL位于法国里昂。Kaiser SARL管理他们在欧洲的分销商网络。
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