在制药生产中设置有意义和现实的规范

悬浮剂或固体制剂通常需要粒度规格，因为粒度影响产品性能的许多方面。为此，设置现实的和有意义的规格说明是质量由设计(QbD)的一个重要方面。明确定义的规范能够控制产品的性能，因为它们来源于临床行为和在加工过程中和质量控制中常规量化的变量之间的关联。本文以颗粒大小为例，评价了规格设置的过程，颗粒大小是许多药物配方的重要参数。

制药行业面临多重压力，控制该行业的监管机构正在鼓励向基于风险的生产方式转变。QbD是这种重点转移的主要组成部分，它促进知识开发，生产者通过知识开发证明他们的能力。

设置有效的产品规格

根据ICH主题Q6A中规定的FDA指南，规格是重要的质量标准，由制造商提出和论证，并由监管机构作为批准条件予以认可。由于规格说明定义了产品的可接受性，因此对规格说明的要求是基于变量和性能的某些方面之间存在的相关性。在QbD的结构中，这些链接建立了一个参数作为关键质量属性(CQA)，对其的控制确保了产品的质量。这些可能包括:

• 颗粒大小
• 多态形式/无定形的内容
• 物理化学性质，如折射率，pH值，熔点
• 水含量
• 微生物内容
• 手性身份
• 无机杂质含量

显然，当一个变量对产品质量没有影响时，没有必要为它指定值，但如果存在相关性，任何相关规范都必须提供足够的控制。

颗粒大小规格

ICH专题Q6A中的决策树确定了颗粒尺寸规格的必要性，并对固体剂型以及含有未溶解药物的液体剂型提出了建议。颗粒大小对下列任何性质都很重要:

• 解散
• 加工性能
• 稳定
• 产品含量均匀度

众所周知，溶解行为取决于粒子的大小，或者更准确地说取决于表面面积。越细的粉末溶解得越快，粒径分布越窄的粉末溶解得越快。对于口服和鼻用药物(OINDPs)，其与生物利用度的关系更为直接，因为大小错误的颗粒不会沉积在呼吸系统的首选部位，无法按照规定的途径进入体内。yabo214

可加工性是非常关键的，因为它与产品的一致性和质量有关，而控制不佳的过程会产生低质量的输出。颗粒大小与分离行为、粉末流动性和可压缩性有关。因此，为中间体或过程中物料明确定义的尺寸规格可以提供一种减少过程变异性的方法。

稳定性问题经常发生，因为作用在粒子上的力是粒子大小的优点。yabo214例如，较小的颗粒更yabo214容易团聚，因为颗粒间的力相对较高。在悬浮的情况下，由于重力的影响，沉降的趋势随着体积的增大而增大。稳定性是粒度测量技术发展过程中需要考虑的一个重要参数。

最后，颗粒的大小会影响混合均匀性，从而影响与产品相关的剂量含量均匀性。例如，图1显示了召回片剂的近红外化学图像，其中富含活性成分的区域用红色突出显示。片剂右侧比左侧面积大，说明成分不一致。

图1所示。片剂的近红外图像显示活性成分的不均匀分布。

综上所述，悬浮液或固体制剂通常需要粒度规格，因为粒度影响产品性能的许多方面。

用激光衍射测量粒径分布

各种粒度分析工具可用于支持药物开发。最常用的粒度分析方法之一是激光衍射。该方法具有广泛的适用性，适用于湿法和干法体系，粒径范围为0.1 - 3500µm。这项技术的一个吸引人的特点是，它是一种合适的过程分析技术，因此在实验室设计的规格可以转移到生产中。

粒度分布

图2。比较数量和数量的分布。

激光衍射是一种整体测量方法，并创建基于体积的分布。这意味着数据是对整个样本(整体)同时产生的，而不是对单独的粒子，并且是根据给定尺寸分数的材料体积表示的。yabo214另一种方法，例如显微镜和成像技术，是以数字为基础显示数据，也就是说，显示每个大小部分的粒子数量。yabo214这两种技术都同样适用，但得到的结果非常不同(图2)。

选择合适的参数

图3。评估激光衍射分析仪(Mastersizer 2000)鉴别混合药物中粗粒和细粒的能力。yabo214

确定规格的最佳基础的一种方法是测量不同粒径参数对样品变化的灵敏度。图3说明了由Malvern Panalytical公司的Mastersizer 2000激光衍射分析仪生产的两种赋形剂等级的混合定量的粒径分布。

设置适当的公差

激光衍射提供了出色的稳健性、重复性和再现性，在很少的手工输入下创建高质量的数据。为规格设定合适的公差需要对测量误差的认识，以及对变量和产品性能之间的关系的理解。

图4展示了一些粒度分布数据，橙色和黄色的线表示重现性，红色的线表示典型的读数。如果该产品的规格是10µm的Dv50，那么图显示测量变异性将是±5%。然而，如果认为小于10µm的百分比也可以采用相同的公差，那就不正确了。

图4。强调规范的基础或措辞是如何影响准确性的。

由于尺寸不足分布曲线的斜率，要求材料体积的50%必须是10µm或更小的规格将受到+/-14%的测量变异性的影响。该分析清楚地强调了一点，即随着测量变异性的增加，报告结果中的保证应该减少。

结论

在产品理解的基础上制定有意义和现实的规范是QbD的一个主要方面，对成功的质量控制很重要。为此，在许多药品中，颗粒大小是必须严格控制的关键质量属性，因为它直接影响性能。

激光衍射在制药工业的各种应用中是理想的，并且对过大尺寸的材料很敏感。亚博网站下载这种技术也被公认为一种过程分析方法。

母版激光衍射分析仪提供高度可重复的结果(+/-1%)，并减少需要收紧公差，以说明测量误差。

这些信息已经从Malvern Panalytical提供的材料中获得，审查和改编。亚博网站下载

有关此来源的更多信息，请访问莫尔文Panalytical．